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结直肠癌是男性和女性癌症相关死亡的第三大原因。尽管美国癌症协会表示，尽管这种特殊癌症的治疗方法取得了重大进展，但五年生存率仍为12%。
免疫疗法已成为许多癌症的有希望的治疗方法，并且对黑素瘤，肺癌和肾细胞癌有效。这些免疫疗法包括检查点疗法，例如PD-1抑制剂，其有助于激活针对癌症的免疫系统。尽管这些免疫疗法具有前景，但涉及PD-1抑制剂的临床试验对结直肠癌的反应令人失望。此外，只有具有某些突变的结肠直肠癌患者的子集似乎对抗PD-1疗法反应良好。
在3月份的“癌症研究”杂志上发表的一篇文章中，南卡罗来纳医科大学(MUSC)的Zihai Li博士及其团队报告了针对结直肠癌的免疫治疗的潜在新靶点。与PD-1一样，GARP是在我们的免疫细胞表面上表达的蛋白质。Li和他的团队希望针对这种蛋白质的靶向治疗可能是对其他免疫疗法无反应的结直肠癌患者的潜在疗法。
“在癌症治疗方面，免疫系统有很多可以推动的按钮，”李说。“PD-1检查站治疗就是一个例子。研究人员一直在寻找更多按钮来推动，我认为GARP可能是其中一个按钮。”Li是MUSC微生物学和免疫学系主任，并在MUSC Hollings癌症中心共同领导癌症免疫学研究项目。
免疫系统中存在重要的平衡。虽然我们需要免疫系统来保护我们免受癌症等疾病的侵害，但我们还需要监管机制来防止它侵袭我们的身体。总的来说，这些被称为容忍。
癌症利用耐受机制来躲避我们的免疫系统。T细胞是一种可以靶向并杀死癌细胞的免疫细胞。但是，它们可以有许多不同的口味。一种称为调节性T(Treg)细胞的味道确保我们对自身细胞保持耐受性。癌细胞可以增加Treg细胞的存在，以避免被其他类型的T细胞杀死。
李和他的实验室一直对如何在耐受性和癌症等疾病状态下调节Tregs感兴趣。由Li领导的研究小组发现，破坏GAR调节细胞上的细胞表面受体GARP可降低耐受性，减少结肠癌的发展，并在临床前模型中抑制Treg细胞向肠道的迁移。“从根本上说，我们对基本的T调节细胞生物学有所了解，”李解释道。“我们发现GARP，特别是T调节细胞上的GARP，对免疫耐受很重要。它似乎也与肠道癌症的免疫逃避有关。”
MUSC小组表明，在小鼠结肠炎模型中，Treg细胞上GARP的遗传缺失阻止了免疫系统维持肠道的最佳耐受性。如果没有GARP，Treg细胞就不能再有效地抑制免疫系统，而且更少的细胞会进入肠道。此外，研究小组表明，与结肠癌小鼠模型相比，在结肠癌小鼠模型中删除Treg细胞上的GARP可使肿瘤减少一半。
“在我们的临床前癌症模型中，Treg细胞上没有GARP的小鼠有更好的结果，更多的T细胞浸润肿瘤，”Li说。“有趣的是，这似乎只是肠道中的情况。当我们在皮肤等其他地方诱发癌症时，Treg细胞上有或没有GARP的小鼠之间没有差异。”
参与调节Treg细胞的另一个主要参与者是TGF-β。TGF-β由细胞释放，可以调节免疫系统的不同部分。已知GARP参与TGF-β活化。李的工作表明，GARP和TGF-β共同作用来调节Treg向肠道的迁移。如果研究人员能够弄清楚结肠癌细胞如何增加Treg归巢到肠道，它们可以阻止该归巢信号。这将使免疫系统能够找到并根除癌症。
李和研究小组发现CD103是一种细胞表面蛋白，是该归巢信号。“当GARP在Treg细胞表面表达时，它可以捕获从其他细胞分泌的TGF-β，”Li解释道。“这导致CD103表达上调，这对于Treg细胞的肠道就像一个邮政编码。”最终，MUSC团队首次展示了GARP在调节结肠中Treg细胞活性中的作用。他们的下一步将是表征GARP在人类结肠癌中Treg细胞上的存在，因为GARP可以是治疗靶向的。
“事实证明，结肠癌患者有高水平的TGF-β，这会上调Treg细胞，”Li说。“这可能是他们对PD-1治疗没有反应的原因之一。然而，这些可能是抗GARP治疗可以很好地发挥作用的患者。”
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